andreas.duma
Hintergrund: Pro Jahr unterziehen sich weltweit 230 Millionen Patienten einem operativen Eingriff. Mehr als eine Million davon erleiden einen perioperativem Herzinfarkt oder versterben. Die Therapie mit β–Blockern war lange Zeit der Goldstandard um das Risiko zu senken, aber rezente Studien zeigen, dass Patienten unter β–Blockern ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko aufweisen [1]. Die Effektivität und Sicherheit der β–Blockertherapie wird von genetischen Faktoren beeinflusst. Genvarianten in der adrenergen Signaltransduktion, und dem Zytochrom P450 2D6 Enzym (CYP2D6), das einen Großteil der klinisch relevanten β–Blocker verstoffwechselt, führen zu einem großen Unterschied in der klinischen Wirksamkeit von β–Blockern. Die Relevanz von diesen Genvarianten auf die β-Blockertherapie zur Prävention des perioperativem Herzinfarktes ist jedoch ungeklärt [1].
Hypothese: Genetische Unterschiede in der β-adrenergen Rezeptoraktivierung oder in der Verstoffwechselung über CYP2D6 Enzyme haben Einfluss auf Inzidenzrisiko und auf Überleben nach Auftreten eines perioperativen Herzinfarkts.
Ziel: Das Forschungsprojekt beantwortet die Frage, ob relevante Genvariationen in der β-adrenergen Rezeptoraktivierung oder in der Verstoffwechselung über CYP2D6 Enzym Einfluss auf den perioperativen Herzinfarkt haben.
Methodik: In einer groß angelegten prospektiven Kohortenstudie (n=2.000 Patienten, rekrutiert am Washington University Medical Center/Barnes-Jewish Hospitalin St. Louis, Missouri, USA) wird das eingeschlossene Patientenkollektiv (Alter ≥ 45 Jahre, Risiko einer Koronararterien-erkrankung, nicht herzchirurgischer operativer Eingriff mit stationärem Krankenhausaufenthalt) auf genetische Variation der Gene ADRB1 (β1-Rezeptor), ADRB2 (β2-Rezeptor), ADRA2C (α2c-Rezeptor), GRK5 (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 5) und CYP2D6 untersucht. Es wird das Risiko der möglichen genetischen einzelnen oder kombinierten Variationen bei Patienten mit chronischer β-Blockertherapie (cases) und ohne β-Blockertherapie (control) für das Auftreten folgender Endpunkte statistisch ausgewertet:
Bis zum dritten Tag nach chirurgischen Eingriff:
Inzidenz und Schweregrad eines Herzinfarkts.
Ein Monat und ein Jahr nach chirurgischen Eingriff:
Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Blutung, Lungenentzündung, Sepsis, Sterblichkeit insgesamt, Sterblichkeit und Spitalsaufenthalte durch Gefäßerkrankung, überlebte Reanimation, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Intervention zur kardialen Revaskularisation, Lungenembolie, Dialyse, Amputation, neu aufgetretene Zuckerkrankheit.
Bedeutung: Wird ein Effekt gefunden, ist diese Information bei der präoperativen Stratifizierung hilfreich um die individuelle kardiovaskuläre Risikoreduktion zu optimieren. Als Konsequenz wäre die gezielte präoperative genetische Analyse an der Entscheidungsfindung beteiligt, ob ein Patient perioperativ β-Blockertherapie erhalten sollte.
Literatur:
1. Nagele P, Liggett SB. Genetic variation, β-blockers, and perioperative myocardial infarction. Anesthesiology, 2011 Dec;115(6):1316-27.